Identificando os genes da inteligência geral “g” (Parte 1)

José Aparecido

06 Out 2014 13:33

Muito do que é atualmente conhecido sobre a genética das habilidades e inabilidades cognitivas humanas tem se originado de pesquisas em genética quantitativa. A conclusão de que, as contribuições genéticas para as diferenças individuais nos escores de testes de QI (ou g) são significativas e substanciais, tem se constituído num dos fatos mais importantes revelados pelas pesquisas genéticas da inteligência. Todavia, a convergência de evidências sobre a conclusão de que essas diferenças individuais em inteligência são substancialmente herdáveis, levou também a um declínio, nos anos 90, das pesquisas em genética que meramente visavam investigar o grau de herdabilidade da inteligência. Como consequência, vários outros delineamentos genéticos foram usados para irem além de simplesmente estimar o grau de herdabilidade da inteligência, formulando questões sobre as influências ambientais, a mudança e a continuidade do desenvolvimento, bem como sobre a relação, do ponto de vista da herdabilidade, entre inteligência e outras habilidades cognitivas específicas, como, por exemplo, a verbal, a espacial, a  numérica e a memória. Praticamente todos estes achados, descritos nos capítulos precedentes, indicaram o alto grau de herdabilidade da inteligência geral (g), bem como o papel e a natureza das influências ambientais compartilhadas e não compartilhadas no desenvolvimento intelectual. Agora, o propósito deste capítulo final é focalizar os estudos que vão além da herdabilidade da inteligência. Nele são apresentadas as pesquisas em genética da inteligência que têm procurado (estão apenas se iniciando) identificar os genes específicos que possivelmente contribuem para a influência genética. Durante os últimos quinze anos, avanços recentes na biologia molecular conduziram à alvorada de uma nova era para a pesquisa genética das habilidades cognitivas, especialmente a inteligência geral. A nova genética torna possível identificar genes específicos responsáveis pela influência genética na inteligência. Encontrar os genes que explicam, mesmo que numa pequena fração, a contribuição genética, revolucionará a pesquisa em genética quantitativa tornando possível identificar genótipos relevantes diretamente de algumas gotas de sangue ou de células da saliva, mas do que recorrendo às inferências indiretas da influência genética derivada de estudos com gêmeos e adotivos.

Os genes

Como Spearman notou em 1927, o completo entendimento da inteligência geral, ‘g’, “deve necessariamente vir de um estudo direto, profundo e mais detalhado do cérebro humano em seus aspectos puramente físico e químico.” (p.403).  Ele certamente não se enganou. Senão vejamos!

Como mencionamos alhures, o século 20 começou com a descoberta do construto de inteligência geral, o ‘g’ de Spearman, em 1904. Ele também se iniciou com a redescoberta das leis de Mendel da hereditariedade. A palavra gene foi assim nomeada pela primeira vez em 1903. Cinquenta anos depois foi descoberta a estrutura em dupla hélice do DNA (ácido desoxirribonucleico) que compõe os genes. O código genético foi decifrado em 1966; as quatro letras do alfabeto (G, A, T, C) do DNA são lidas simplesmente como uma palavra de três letras que codifica os 20 aminoácidos que são as bases das proteínas. No fim do século 20 e no começo do novo milênio, o apogeu, o fantástico e o envolvente Projeto do Genoma Humano, forneceu um primeiro rascunho da sequência dos 3 bilhões de letras de DNA no genoma humano, as bases nucleotídicas que são os degraus na espiral do DNA.  Progresso está também sendo feito no sentido de identificar todos os genes da sequência do genoma. No sentido tradicional do “Dogma Central”, (de Francis Crick, descobridor, juntamente com James Watson, da estrutura em dupla hélice do DNA, em 1953), de DNA, um gene é DNA que é transcrito em ácido ribonucleico (RNA), e então traduzido em sequências de aminoácidos. Menos que 2% dos mais de 3 bilhões de pares de bases nucleotídicas que formam o código genético de nosso genoma total são deste tipo. Ainda não é conhecido o quanto de tais genes há no genoma humano. Usualmente se diz que há 100.000 genes, mas o primeiro rascunho funcional do genoma humano tem sugerido um pouco menos, talvez tão pouco quanto 30.000, embora as estimativas do número de genes tenham se elevado subsequentemente. Entretanto, alguns dos outros 98% de DNA podem ser importantes.

A propósito, quando o rascunho funcional da sequência do genoma humano foi publicado em fevereiro de 2001, muita publicidade foi dada ao fato de que havia pouco menos que a metade (30.000) dos genes no genoma humano do que a quantidade esperada (cerca de 100.000); aproximadamente a mesma quantidade de genes que tem o camundongo, ou o verme, o helminto. Por causa disso a mídia destacou que por ter o ser humano apenas 30.000 genes, a criação, isto é, o ambiente, deveria ter um papel mais importante do que previamente concebido. Todavia, o resultado de que a espécie humana não tem mais genes do que qualquer outra espécie é importante por sugerir que o número de genes não é responsável pela maior complexidade da espécie humana. Em parte, a maior complexidade da espécie humana ocorre porque durante o processo de decodificar genes em proteínas, os genes humanos mais do que os genes de qualquer outra espécie são emalhetados em diferentes modos para criarem uma maior variedade de proteínas. A muito maior complexidade da espécie humana pode ser devido à qualidade, mas do que à quantidade: outras sutis variações nos genes, mais do que no número de genes, podem ser responsáveis pelas diferenças entre o camundongo e o homem. Se sutis diferenças no DNA são responsáveis pelas diferenças entre o camundongo e o homem, mesmo mais sutis diferenças são prováveis de serem responsáveis pelas diferenças individuais dentro da espécie. Outro interessante achado do Projeto do Genoma Humano foi demonstrar que apenas 5% dos 3 bilhões de letras em nosso código de DNA, envolvem genes no sentido tradicional, isto é, genes que codificam sequências de aminoácidos. Estes 5% são similares àqueles de outros mamíferos. Mutações são rapidamente espalhadas a partir desses bits de DNA que são assim cruciais para o desenvolvimento. Quando as mutações não são espalhadas, elas podem causar uma dos milhares de severas, mas raras desordens causadas por um único e simples gene. Entretanto, parece extremamente improvável que os outros 95% de DNA esteja à parte da história. Por exemplo, variações nestes outros 95% do DNA são conhecidas regularem a atividade dos genes clássicos. Por esta razão, os outros 95% de DNA pode tomar o lugar para genes associados com efeitos quantitativos mais do que qualitativos sobre os traços comportamentais.

Certamente, a maior beneficiária destes avanços na genética molecular será a pesquisa sobre os traços humanos complexos, como a inteligência, que são influenciados por múltiplos genes bem como por múltiplas influências ambientais. De fato, uma das direções mais excitantes da pesquisa genética em inteligência é atrelar-se ao poder do Projeto do Genoma Humano para começar a identificar os genes específicos responsáveis pela herdabilidade da inteligência. Deve-se notar que a variação de DNA tem um único status causal em explicar o comportamento. Quando o comportamento está correlacionado com qualquer outra coisa, o velho adágio se aplica no sentido de que correlação não implica causalidade. Por exemplo, embora algum aspecto do ambiente familiar possa estar correlacionado com a inteligência das crianças, esta correlação não é necessariamente causal. Como mostramos nos capítulos anteriores, a pesquisa em genética do comportamento tem revelado que o ambiente familiar em parte reflete influências genéticas na inteligência das crianças.

Quando interpretando estas correlações entre biologia e comportamento, as mesmas são, com frequência, erroneamente interpretadas como se biologia causasse comportamento. Por exemplo, correlações entre fisiologia do neurotransmissor e comportamento ou entre índices de neuroimageamento de ativação cerebral e comportamento, são muitas vezes interpretadas como se as diferenças cerebrais causassem diferenças comportamentais. Todavia, essas correlações não necessariamente implicam causalidade, porque diferenças comportamentais podem causar diferenças cerebrais. Em contraste, no caso das correlações entre variantes de DNA e comportamento, o comportamento dos indivíduos não muda seu genoma. A expressão dos genes pode ser alterada, mas a sequência de DNA, ela própria não se altera (exceto no sentido evolutivo da seleção natural). Por esta razão, correlações entre diferenças de DNA e diferenças comportamentais podem ser interpretadas casualmente: diferenças de DNA podem causar as diferenças comportamentais, mas o contrário não é verdadeiro.

Identificando genes associados á inteligência geral (g)

                 (Locos de Traço Quantitativo)

Certamente a implicação de maior alcance para a ciência e, talvez, para a sociedade, originar-se-á da identificação dos genes responsáveis pela herdabilidade da inteligência geral (g). Estes genes, não são os responsáveis pelas raras mutações que levam ao retardo mental invariavelmente causado por um único e simples gene, mas constituem os Locos de Traço Quantitativo (Quantitative Trait Loci - QTL, em inglês) que contribuem probabilisticamente para diferenças individuais na variação normal da inteligência geral.  A análise dos QTL(s) traz importantes implicações para a busca dos genes responsáveis pelo comportamento (traço, característica), porque tais genes individualmente têm pequenos efeitos; isto os torna mais difíceis de serem encontrados que aqueles que têm efeitos de grande magnitude. O termo QTL substitui a palavra poligênica, a qual literalmente significa múltiplos genes, mas podem conotar muitos genes com efeitos infinitesimais que os tornam impossíveis de serem identificados. QTL denota múltiplos genes, cujos efeitos são de tamanhos (magnitude) variados. A esperança é encontrar QTL de modesta magnitude. Oligogênico é outra palavra que tem sido usada como substituto de poligênico, mas ela pressupõe que apenas uns poucos (oligo) genes estão envolvidos.  Traços quantitativos são aquelas características, como a altura ou a inteligência (g), que são encontradas num contínuo de valores dentro da população, ao contrário de uma alternativa discreta a um caráter hereditário, que soa familiar para aqueles com conhecimento sobre as famosas ervilhas de Mendel. Estes traços devem-se aos efeitos combinados de um número de diferentes genes (naturalmente, cada um dos quais será herdado de acordo com as regras da genética mendeliana), e usualmente sofrem também uma considerável influência do ambiente para o produto final. Este produto final é conhecido como fenótipo. Um Loco de Traço Quantitativo (QTL) refere-se a um gene que contribui para um traço quantitativo, Um loco é o nome técnico em genética para a posição no cromossomo na qual um gene para uma característica particular está localizado. Nos seres humanos, muitos genes estão presentes na população em diversas formas variantes (tecnicamente conhecidas como alelos).  Através da herança do pai e da mãe cada pessoa carrega duas cópias (Isto é, dois alelos, que podem ser diferentes ou idênticos) dos genes correspondentes à maioria dos locos (exceto aqueles no sexo dos cromossomos). A variação genética dentro da população humana é devido ao imenso número de diferentes combinações de alelos possíveis, dado as dezenas de milhares de diferentes locos no genoma humano. Essas diferentes combinações fazem de cada ser humano individual (exceto irmãos idênticos) uma configuração única ou genótipo, ainda que todos os humanos compartilhem o mesmo conjunto de locos.

Tais locos são ‘polimórficos’; isto é, há pelo menos duas, e frequentemente muito mais, formas variantes do gene na população. Essas variantes originalmente surgem por mutações que mudam a vigente sequência codificada de um gene, assim produzindo uma forma levemente diferente da proteína por ele codificada (especificada), ou que afetam as partes reguladoras de um gene, assim afetando quando e onde o gene é ativado e a proteína produzida. Ambos os tipos de variações podem contribuir para a herdabilidade de ‘g’.

Presumivelmente, genes que são ativos no cérebro (‘expressados’ no cérebro na terminologia genética) estão envolvidos na especificação de ‘g’; mas com 30.000 ou mais genes conhecidos serem expressos no cérebro, isto nitidamente ajuda a limitar o campo. Associações de ‘g’ com segmentos polimórficos de DNA identificados no mapa genético (marcadores de DNA) têm começado a ser registradas. Resultante do progresso feito em mapear o genoma humano, tem-se tornado plausível vasculhar genomas usando a abordagem de associação alélica envolvendo vários milhares de marcadores de DNA proximamente espaçados. Estes têm o poder de detectar e localizar os tipos de genes que são prováveis de contribuir para a inteligência geral ‘g’, isto é, múltiplos genes de pequenos efeitos. Os resultados iniciais de uma sistemática varredura do genoma de milhares de marcadores de DNA revelaram várias associações de QTL replicáveis (Fisher et al., 1999). O massivo esforço necessário para a genotipagem de milhares de marcadores de DNA para um grande número de sujeitos é atemorizante e replicação é sempre necessária para eliminar resultados falso-positivos. Todavia, otimismo sobre essa abordagem tem sido fomentado pela esperança no uso dos polimorfismos de nucleotídeo único (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs, em inglês; pronuncia-se “snips”) sobre chips, formatados como tipos em micro matrizes de oligonucleotídeos sobre substratos sólidos que podem rapidamente genotipar milhares de marcadores de DNA para um indivíduo.  Não obstante tais tipos em micro matrizes serem muito úteis nos estudos de expressão genética ainda há grandes dificuldades técnicas que necessitam ser ultrapassadas antes que eles possam ser rotineiramente usados para genotipar SNP(s) de grandes amostras.

Os pesquisadores neste domínio não têm dúvida de que os genes associados com a inteligência geral serão identificados, embora o quanto da variância genética que será explicado pelos genes individuais permanece incerto. Isto ocorre porque a magnitude dos efeitos dos genes num sistema de múltiplos genes não é ainda conhecida para ‘g’ ou para qualquer outro traço ou desordem controlada por um número de diferentes genes (também conhecido como desordens ou traços complexos poligênicos). É provável que o tamanho médio do efeito de cada gene individual seja pequeno para traços complexos; talvez, genes individuais, em média, explicarão menos que 1 % da variância, com poucos genes tendo efeitos maiores que 5%, e uma grande quantidade desses pequenos efeitos estendendo-se aos genes com tais pequenas magnitudes, que a maioria deles jamais poderá ser detectada. Se os genes interagem um com o outro, eles podem ser ainda mais difíceis de identificar porque combinações interativas de genes necessitarão serem encontradas mais do que os genes individuais. Felizmente, os efeitos genéticos sobre ‘g’ parecem ser substancialmente aditivos. Apesar do grande desafio em tentar achar genes de efeitos tão pequenos, aqueles autores acreditam que muito da herdabilidade da inteligência geral (g) será eventualmente explicada por genes específicos, mesmo se centenas de genes sejam necessários para tal.

 O desafio do QTL não é achar o gene para um traço complexo, mas, ao contrário, encontrar os múltiplos genes que fazem contribuições de tamanhos variados para a variância do traço. Talvez, por exemplo, um gene encontrado explique 5 % da variância, 5 outros genes podem explicar 2% da variância, e 10 outros genes podem explicar 1% da variância. Se os efeitos desses QTL(s) são independentes, todos eles juntos poderiam explicar um total de 25% da variância do traço. Porém, todos os genes que contribuem para a herdabilidade de um traço complexo são improváveis de serem identificados porque alguns de seus efeitos podem ser tão pequenos para serem detectados. O problema, como já disse, é que não conhecemos a distribuição dos tamanhos dos efeitos dos QTL(s) para qualquer traço complexo da espécie humana. Não muito tempo atrás, um efeito cuja magnitude era 10% era considerado pequeno, pelo menos a partir da perspectiva de um simples e único gene em que o tamanho do efeito era essencialmente 100% (um gene, uma desordem). Agora, para as desordens e dimensões comportamentais, um efeito da magnitude de 10% pode ser considerado como tendo um grande efeito. Se os tamanhos dos efeitos são tão pequenos quanto 1%, isto pode explicar o lento progresso que tem havido, até o momento, na tarefa de identificação de genes associados com comportamento porque às pesquisas até então realizadas faltam poder para detectar e replicar QTL(s), cujos efeitos são tão pequenos tais como aqueles acima exemplificados. Para isso, os estudos envolvendo QTL(s) de QI selecionam indivíduos do topo de amplitude da distribuição do QI (isto é, indivíduos com alto-funcionamento) a fim de aumentar o poder de detectar QTL(s) de pequenos efeitos.

O objetivo não é encontrar genes para gênios, mas, ao contrário, usar indivíduos do topo da distribuição a fim de identificar QTL(s) que operam através da distribuição inteira, incluindo a extremidade inferior da distribuição do QI (indivíduos com retardo mental moderado). Esta abordagem é baseada na simples hipótese de que, embora qualquer um dos muitos genes possa corromper o desenvolvimento normal, o funcionamento muito elevado requer a maioria dos alelos positivos e poucos dos alelos negativos. Isto é apenas uma hipótese, mas aquela que pode ser testada quando os QTL(s) forem encontrados; isto porque ela prediz que os QTL(s) obtidos para a habilidade elevada terão um efeito similar em todo o resto da distribuição, incluindo sua  extremidade inferior.

A técnica de linhagem

A tradicional estratégia de linhagem refere-se a um marcador de DNA e a uma desordem ligados ao mesmo cromossomo que é detectado pela co-segregação do marcador e a desordem em estirpes (pedigree), genealogias familiares. O problema com o método tradicional de linhagem de grandes estirpes (genealogia) em relação à inteligência e a outros traços de personalidade é que não há nenhuma desordem dicotômica que possa ser usada para mapear a co-herança com marcadores de DNA dentro das famílias. De fato, as dimensões comportamentais são diferentes das desordens causadas por um único e simples gene.  Diferentes das macias e férteis sementes de Mendel, muitas das dimensões comportamentais e desordens não são distribuídas em simples dicotomias de e/ou, embora nós frequentemente pretendêssemos que haja uma linha de diagnóstico que nitidamente separe o normal do anormal. Além disso, os traços comportamentais são substancialmente influenciados por fatores não genéticos, pois a herdabilidade, em média, raramente excede 50-60%, embora possa ser mais elevada na maturidade (70 a 80%). E também, os traços comportamentais, como a inteligência e a personalidade, são prováveis de serem influenciados por múltiplos genes, com cada um deles tendo um pequeno efeito.

Não há estudos sobre a inteligência ou sobre outros traços quantitativos envolvendo a técnica de linhagem tradicional, embora essa técnica tenha alcançado sucesso em levar à identificação de mais de 200 raras desordens causadas por um único e simples gene, nas quais o retardo mental é o principal sintoma. Isto ocorre porque a abordagem tradicional de linhagem pode apenas identificar um gene principal largamente responsável pela desordem e isto não é o caso das dimensões ou desordens comportamentais causadas por múltiplos genes, cada um deles com efeitos de pequena monta. Todavia, a linhagem tem sido estendida para considerar os QTL(s) usando muitas pequenas famílias (usualmente irmãos) mais do que poucas grandes famílias. Esses métodos de linhagem de QTL(s) podem ser usados para estudar os extremos de um traço quantitativo ou uma desordem diagnosticada, e são apropriados para detectar genes que explicam aproximadamente 10% da variância do traço quantitativo ou a assumida confiabilidade ou suscetibilidade à desordem.  A essência do método mais popular, nomeado análise de linhagem de QTL de par de irmãos, é perguntar se alelos compartilhados para um particular marcador de DNA fazem com que os irmãos sejam fenotipicamente mais similares. Os irmãos podem compartilhar zero, um ou dois dos alelos que herdam de seus pais. Assim, em relação a um particular marcador de DNA, um par de irmãos pode ser igual a irmãos adotivos compartilhando nenhum dos alelos, igual a irmãos DZ (irmãos fraternos) compartilhando um dos alelos, ou igual a irmãos MZ (irmãos idênticos) compartilhando os mesmos dois alelos. Uma análise similar àquele com gêmeos pode ser usada para verificar a extensão em que o compartilhamento de alelos afeta a semelhança fenotípica de irmãos. Este método foi usado para identificar a primeira linhagem de QTL, isto é, uma linhagem para a incapacidade de leitura, a qual tem sido consistentemente replicada em vários estudos.

A técnica de associação alélica

Uma segunda estratégia, chamada de associação alélica, pode detectar QTL(s) que explicam quantidades de variância muito menores do que a técnica de linhagem. A técnica de associação alélica é também mais simples do que a de linhagem. Associação é a correlação entre um particular alelo e um traço na população. Em outras palavras, ela refere-se à correlação na população entre um fenótipo e um alelo particular, usualmente avaliada como a diferença na frequência alélica entre casos e controles.  A grande maioria dos estudos de associação envolve comparações entre casos e controles para desordens diagnosticadas. Vários traços de personalidade e muitas desordens dicotômicas têm sido analisados através dessa técnica.

Associação alélica com a doença de Alzheimer

A primeira de tal associação com uma doença foi identificada, em 1993, para a doença de Alzheimer (Alzheimer’s disease - AD, em inglês) de aparecimento tardio e tem sido replicada em vários outros estudos. A prevalência de AD aumenta nitidamente com a idade, indo de menos que 1% na idade 65 anos a 15% por volta dos noventa anos. O gene responsável é a apolipoproteína E (APOE, em inglês), que codifica uma lipoproteína sérica envolvida no metabolismo de colesterol. Um dos alelos do APOE (APOE-4 ou Apo – E4) tem uma frequência de aproximadamente 40% nos indivíduos com a doença tardia de Alzheimer e aproximadamente 15% nos sujeitos do grupo controle. O risco relativo é 6,4 para indivíduos com um ou dois alelos de APOE-4, mas muitos desses 40% de casos de AD não possuem um alelo APOE-4. Nesse sentido, a associação APOE-4 é um exemplo de um efeito de QTL porque o alelo APOE-4 não é necessário e nem suficiente para desenvolver a desordem. Tem sido estimado que o APOE-4 contribui aproximadamente 17% para a variância da população na confiabilidade para desenvolver a desordem.  Embora este efeito seja de grande magnitude, ele ainda é pequeno quando visto da perspectiva de um gene - uma desordem. Meta-análise de 40 estudos envolvendo 15.000 indivíduos, encontraram que elevadas frequências de APOE-4 foram obtidas em cada estudo para pacientes com a doença de Alzheimer, ainda que a associação tenha sido mais forte entre caucasianos e japoneses, e mais fraca em afro-americanos. O APOE tem um grande efeito para um QTL, mas ele é um QTL no sentido de que o alelo APOE-4 não é necessário e suficiente para o desenvolvimento da desordem – ele é um fator de risco que aumenta a suscetibilidade daquela desordem. Pelo menos para um terço dos indivíduos com a doença de Alzheimer falta um alelo, e aproximadamente metade dos indivíduos que tem uma dose dupla deste alelo sobrevive até á idade de 80 anos sem desenvolver a doença. Muitas pesquisas analisando QTL para a inteligência surgirão desse intenso esforço de pesquisa sobre a demência, as quais de maneira usual avaliam a inteligência previamente ao declínio da demência.